A historia da Drusilla passa-se com ajuda de "flashbacks" espalhadas entre muitos episódios das duas series Buffy The Vampire Slayer e Angel; eles nao apresentam cronologicamente. No episódio "Lie to me", Angel explica isto, em 1860 quando ele era ainda Angelus, ele fico obcecado com a Drusilla, uma mulher linda jovem que era Católica e que vivia com os pais e duas irmas em Londres, Ingleterra. Drusilla tinha capacidades médium, e era capaz de contar o futuro, especialmente situações trágicas. Contudo, ela pensava que era uma má aflição e queria entra num convento de freiras para limpar-se. Angelus sentido a sua pureza e turno-se obcecado na idea da destruição dela, como a Drusilla tinha o potencial de santidade. O Angelus torturo e mato a familha tuda da Drusilla em frenta dela é por isso que ela emigra até o convento em Praga. O dia ela deveu tomar os seus votos sagrados, O Angelus obrigo-a olhar outra vez quando ele mato todas as pessoas do convento e envolvi-a em relações sexuais com Darla. O trauma das atrocidades do Angelus levou Drusilla demente, O Angelus decidirá convertê-la em um vampiro, como ele considerou-a uma obra-prima, um testamento do seu talento.
Depois de ser procriado, Drusilla, agora um rapinante mas com só uma sexualidade pueril, junta-se ao Angelus e Darla nas suas viagens assassinas. Em
Um pouco depois de que o Ângelus é xingado com uma alma, O Spike e a Drusilla (ignorante do ensoulment) seguem caminhos separados da Darla e do Angel. Em algum momento antes da sua chegada a Sunnydale em final de 1997, Drusilla é agredido e gravemente ferida por uma máfia irritada, em Praga, deixando-a em um estado debilitado e fragilizado. Spike esta aos cuidados por ela, por isso o casal decide viajar para a Hellmouth na esperança que a sua energia vai ajudar a restaurar a força e a saúde da Drusilla.
Eles chegam em Sunnydale, no episódio 'School Hard', e Spike parcelas a queda da actual Slayer, Buffy Summers. Quando ele descobre que Drusilla pode ser curado pelo sangue de seu pai, Spike captura o Angel e permite a Drusilla para tortura-o até que o momento de realizar o ritual chega. Embora Buffy e os seus amigos salvaram o Angel, o ritual é bem sucedida. Drusilla, totalmente restaurado, agora cuida do Spike, que foi temporariamente paralisada por causa do ataque da Buffy. Quando o Angel revertem para o Angelus, ele re-junta-se ao casal. A Drusilla logo mata a Kendra, outra Slayer, hipnotizadora por ela e a Dru acaba para cortar a garganta da Kendra. Ela é a única Slayer que foi mata das maos da Drusilla.
Drusilla está encantado da determinação de destruir o mundo e incentiva a sua atenção sexual em curso do Angelus, tanto dinâmica perturbar fortemente Spike, que quere a Drusilla a si próprio e não quer que o mundo acaba especialmente. Spike decide ajudar Buffy a salvar o mundo em troca de seu seguro e da passagem do Sunnydale com a Drusilla . Drusilla resiste da traição ao Angelus da parte do Spike, e ele ataca-a, em última instância desempenho de seu inconsciente corporal The Fray.
O Spike e a Drusilla fuguem para a América do Sul, onde Drusilla torna-se desiludido com a sua relação. Da aliança do Spike com a Slayer, combinado com a prospectiva e de competências de percepção da Dru, prova agora que o Spike esta defeituosa (não 'demônio suficiente 'para ela) e que ele está a desenvolver sentimentos para a Buffy. Drusilla acaba com o Spike, e rejeita a sua proposta de continuar a ser amigos.
A Drusilla reaparece no Angel, em 2001, quando Wolfram & Hart traz-a para Los Angeles para re-procriar a Darla, que tinha sido ressuscitada como um humano. Drusilla, que amava Darla como uma mae, realmente acredita que ela está a lhe fazer um favor a re-procriar mas a Drusilla sera confundida pela breve raiva da Darla antes que os pontapés da natureza de vampiro renovados. Reconciliadas, as duas causam estragos na cidade até que o Angel as incendiam. As duas passam à clandestinidade para curar-se, mas a Drusilla abandona a Darla, que entao é protegida por Lindsey Macdonals.
O Drusilla devolve a Sunnydale no episódio "Crush" para persuadir o Spike a juntar a Darla e ela na reforma da sua "família", mas em vez disso, o Spike agarra a oportunidade de tentar comprovar o seu amor para a Buffy oferecendo apostar a Drusilla. De coração partido pelas ações do seu antigo amante, a Drusilla, parte para ser nunca tido notícias novamente além de retrospectos inseridos no desenrolar da cena em futuros episódios de Buffy e do Angel. Contudo, na 7°temporada da Buffy, a Primeira Maldade personifica em Drusilla numa tentativa mal sucedida de quebrar o espírito do Spike.
